Investigador identifica inhibidores potenciales para la replicación del SARS-CoV-2

Antecedentes del SARS-CoV-2

• Los coronavirus, como patógenos animales, se conocen desde hace casi un siglo.
•  El primer coronavirus humano se descubrió en 1965 y se consideró capaz de producir infecciones leves. 
• En 2003 se reportó el brote de un síndrome respiratorio agudo grave (SARS por sus siglas en inglés), que se extendió a 29 países, presentando 8,098 casos y 774 muertes.
• En 2019, en  Wuhan, China,  apareció una nueva cepa  de SARS-CoV-1 denominada SARS-CoV-2, la cual tuvo un  mayor rango de contagio y atacó de manera más agresiva a órganos como pulmón, estómago, hígado, riñón y cerebro.  Su propagación se observó en tejidos: pulmones, boca, intestino y colon, entre otros. Hasta el momento se reportan más de seis millones de muertes por COVID.

A lo largo de la historia los coronavirus han sido objeto del interés científico; sin embargo, debido a la magnitud de la actual pandemia hubo una mayor exigencia entre la comunidad científica para encontrar respuestas a esta problemática mundial.

Ante esta situación, el maestro Didier Nivón Ramírez, académico de la Facultad, con la asesoría del doctor Rodolfo Gómez Balderas, responsable del Laboratorio de Química Teórica y Computacional, trabaja en el proyecto “Acoplamiento molecular de inhibidores propuestos a la proteína principal (Mpro) del SARS-CoV-2”, con el objetivo de probar moléculas para la creación de fármacos nuevos que coadyuven a frenar la replicación del virus y evitar su propagación. 

Al inicio de la pandemia, la primera proteína que se caracterizó a nivel informático fue la M^pro, ya que se descubrió que una vez que el SARS-CoV-2 ingresa al organismo se replica a través de ésta, por lo cual el universitario realizó un estudio computacional de la base de datos BIOFACQUIM, compuesta por productos naturales mexicanos (423 compuestos) y, a partir de descriptores químicos, determinó que las moléculas de esta recopilación tienen preferencia por sitios hidrofóbicos o de baja polaridad.

Base de datos BIOFACQUIM

Se desarrolló en la Facultad de Química por el equipo del doctor José Luis Medina Franco. Esta recopilación cuenta con 423 compuestos, de los cuales 316 fueron aislados de 49 plantas diferentes, 98 de 19 tipos de hongos y 9 de propóleos mexicanos.

El siguiente paso fue analizar la naturaleza química de la M^pro , a través del software SiteMap, de la suite Maestro, y calculados por métodos basados en la química cuántica (COSMO-RS). Los resultados mostraron la preferencia del sitio por especies polares y moléculas de un tamaño igual o menor a 254.63 g/mol. Con el propósito de que los resultados sean más fidedignos, utilizó el software Schrödinger, con el cual se extrajo por primera vez la M^pro.

Tomando en cuenta estos parámetros, con el programa Glide en su modalidad de docking flexible, el químico encontró ocho moléculas que se acoplaron al sitio de la M^pro. Del mismo modo, halló una mayor energía de afinidad (-8.46 Kcal/mol) para el ligante prunasina, éste se comparó con algunos inhibidores reportados con anterioridad. 

Las moléculas que presentaron energías de afinidad superiores o iguales a las ya identificadas, así como interacciones con aminoácidos previamente notificados como puntos farmacóforos (prunasina, piceína y metilarbutin) se analizaron por medio de estudios de dinámica molecular. De ahí obtuvo los cálculos de desviación cuadrática media (RSMD por sus siglas en inglés) y encontró mayor estabilidad para complejos con piceína y el metilarbutin. 

Con base en estos resultados y en cálculos de energías de unión hechos por el método MM/GBSA se llegó a la conclusión de que el compuesto metilarbutin tiene mayor energía de unión y una cantidad importante de interacciones con aminoácidos, por lo que se considera el principal candidato para la optimización de fármacos, es decir, mejorar su estructura química inicial y efecto inhibidor sobre esta proteasa.

“Este tipo de estudios abre la posibilidad de abundar más en la naturaleza de dicha proteína y buscar estructuras que se acoplen a otro nivel covalente. Además, queremos ampliar esta metodología para L^pro, que es otra proteína encargada de la replicación”, explicó el maestro Nivón. 

Asimismo, con la identificación de estas estructuras moleculares que inhiben a la proteína, se da pauta para la síntesis de nuevas moléculas, “pues el estudio computacional siempre es un punto de inicio para hacer propuestas de diseño de nuevos fármacos y al mismo tiempo proponemos estructuras químicas que no se conocen a nivel mundial, pues la base de datos que usamos es nacional”, señaló. 

En la actualidad, el académico continúa actualizando este proyecto con la finalidad de publicarlo en una revista científica. Además, a partir de la metodología que estableció, buscará estructuras químicas contra la multirresistencia a antibióticos, para bacterias que se encuentran en las listas prioritarias de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como multirresistentes.

Martha Guadalupe Díaz López