Generan Químicos información para el diseño de nuevos fármacos hipoglucemiantes

La diabetes mellitus (DM) es uno de los principales retos del sector salud mundial. Ante esta problemática investigadores de la FES Cuautitlán realizan diversos esfuerzos para evitar el escenario que plantea la Federación Internacional de la Diabetes (IDF por sus siglas en inglés) para el 2040, en el que prevé que las cifras de casos y los costos para su atención serán insostenibles. 

Una de estas iniciativas es la desarrollada por los doctores Norma Rodríguez Laguna, Rosario Moya Hernández y Rodolfo Gómez Balderas, quienes estudian la interacción de fármacos hipoglucemiantes unidos con iones metálicos y con ciclodextrinas en solución acuosa o en alguna mezcla de disolventes.  Su objetivo es generar información que coadyuve al diseño de nuevos agentes terapéuticos. 

Evaluación del equilibrio químico de fármacos hipoglucemiantes complejados con iones metálicos y con ciclodextrinas en disolución

Una de las funciones esenciales de la Química es estudiar moléculas con actividad biológica sobre enfermedades crónico-degenerativas con la intención de contribuir al diseño y la búsqueda de nuevos fármacos o, bien,  modificar los que ya existen para incrementar su efectividad, reducir sus efectos secundarios y/o aumentar su biodisponibilidad en el organismo.

En este proyecto, los investigadores responsables del Laboratorio 10 “Fisicoquímica Analítica”, de la Unidad de Investigación Multidisciplinaria (UIM), estudian el equilibrio químico de iones metálicos, como cobre (Cu2+), zinc (Zn2+) y vanadio (VO2+) con dos familias de hipoglucemiantes: biguanidas (metformina) y sulfonilureas (clorpropamida, tolbutamida y gliburida), principalmente a través de dos técnicas analíticas (espectrofotometría UV/Vis y titulación calorimétrica isotérmica ITC). Además, evalúan el empleo de ciclodextrinas nativas ( α, β, γ) como agentes acarreadores para mejorar su solubilidad.

La doctora Norma Rodríguez explicó que eligieron estos fármacos porque son de primera línea para el tratamiento de esta enfermedad. En el caso del vanadio IV como ión metálico, por sí solo presenta propiedades insulino miméticas. Esto es, que su acción es muy análoga a la insulina. Por esta razón, se pretende que este ión al estar unido a un fármaco hipoglucemiante forme un compuesto con mayor actividad terapéutica.

Tomando en cuenta que la mayoría de los fármacos presentan baja solubilidad, el grupo de trabajo emplea ciclodextrinas (CD), compuestos que tienen propiedades tanto hidrofóbicas como hidrofílicas y, gracias a esta cualidad, es posible mejorar la condición soluble. De igual modo, las CD también ayudan al aumento de biodisponibilidad en el organismo, “se puede decir que cubre el fármaco hasta la zona donde va a realizar su acción y llega de forma íntegra”. 

Por otro lado, implementan la técnica espectrofotométrica UV/Vis a partir de dos métodos: relaciones molares y variaciones continuas,  con el objetivo de determinar las condiciones óptimas en las que posiblemente se forman los complejos. Una vez que se tienen los resultados determinan la constante de equilibrio, la estequiometría de los complejos formados y el número de especies que absorben radiación electromagnética por medio de los programas SQUAD, TRIANG y MEDUSA,  entre otros. 

La titulación calorimétrica isotérmica (ITC) es utilizada en los estudios cuantitativos de una amplia variedad de interacciones biomoleculares. Funciona mediante la medición directa del calor que se libera o absorbe durante un evento de enlace biomolecular. Por lo general, se emplea con proteínas unidas a iones metálicos, pero los universitarios innovaron al usarla con los fármacos hipoglucemiantes. 

Este método genera termogramas que son procesados por el software PEAQ-ITC,que les proporciona parámetros termodinámicos, como la constante de equilibrio (K),  energía libre de Gibbs (ΔG), entalpía (ΔH) y entropía (ΔS). 

Al complejo que se forma entre el fármaco hipoglucemiante y el ión metálico se le conoce como compuesto de coordinación, debido a que presenta enlaces químicos, en su mayoría de tipo covalente. Por otra parte, a la estructura que se forma entre el fármaco y la ciclodextrina la llaman complejo de inclusión, pues no se forma un enlace químico, pero sí hay fuerzas intermoleculares entre las dos especies. 

“Gracias a estas técnicas hemos determinado que en la mayoría de los sistemas químicos estudiados sí se logran formar los complejos de coordinación o de inclusión”, señaló la doctora Rodríguez.

Otra herramienta de la que se valen es la química computacional con la que el doctor Rodolfo Gómez modela la estructura de las ciclodextrinas, los fármacos y su interacción, con este recurso es posible conocer cómo se introduce el fármaco a la CD y qué interacciones químicas estabilizan el complejo de inclusión. 

Cabe destacar que esta metodología fue perfeccionada durante un proyecto previo en el que estudiaron fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Durante su desarrollo, los investigadores comprobaron que estas técnicas analíticas experimentales les permiten caracterizar termodinámicamente los compuestos fármaco-metal y fármaco-ciclodextrinas a bajo costo, pues las porciones que usan son micro. 

Además, comprobaron que los resultados termodinámicos obtenidos son óptimos y confiables, cualidades primordiales para que esta información química sirva como base para que especialistas de otras áreas (biológica, bioquímica o farmacéutica) puedan desarrollar nuevos fármacos más benéficos: eficaces, que se administren en dosis más bajas o en períodos más prolongados y que produzcan menos efectos secundarios.

Ejemplo de esto sería que con los complejos formados con iones metálicos se pueda diseñar un fármaco administrado por vía oral, para evitar el uso de la insulina inyectada y con esto prevenir el desgaste en la vida del paciente.

Hasta el momento, el grupo de trabajo ha estudiado cuatro medicamentos: la clorpropamida,   metformina, tolbutamida y, recientemente, gliburida. Sin embargo, planean ampliar el proyecto a más fármacos de la gran variedad que actualmente existe en el mercado y también buscan incluir el uso de otras técnicas comparativas en su investigación.

Martha Guadalupe Díaz López